弱視是一種發育性眼科疾病，其發病與視覺系統發育關鍵期內的異常視覺經驗密切相關。傳統的弱視治療方法對已超過視覺發育關鍵期的大齡兒童和成年弱視患者幾乎沒有效果。知覺學習指經過感知覺訓練引起的知覺任務成績的特異性提高，其生理學基礎是神經系統的可塑性。近年來的研究表明，視知覺學習可以顯著提高正常人以及諸多高等動物的視知覺功能，並且可以顯著改善弱視等視覺系統功能受損患者的視覺功能。動物電生理學研究表明視知覺學習導致了視皮層內神經元調諧特性的改善。這些研究提示我們，即使超過了視覺系統發育的關鍵期，視覺神經系統仍然存在一定的可塑性。
視覺功能的發育存在關鍵期，在關鍵期內視覺神經系統具有高度的可塑性。關鍵期內的異常視覺經驗會引起眼部無器質性病變但單眼或雙眼最佳矯正視力下降的現象，臨床上稱之為弱視[1]。傳統的弱視治療方法高度依賴具有較高可塑性的視覺發育關鍵期，對超過關鍵期的大齡兒童和成年弱視患者幾乎沒有效果。近年來知覺學習被逐步應用於弱視患者尤其是大齡兒童和成年弱視患者受損視覺功能的恢復。知覺學習指經過感知覺訓練引起的知覺任務成績的特異性提高，這種提高一般可以保持較長的一段時間[2]，同時伴隨著神經生理學方面的顯著改變[3]。這些研究[2-3]提示我們，即使超過了視覺系統的發育關鍵期，視覺神經系統仍然存在一定的可塑性。筆者結合國內外研究進展及本實驗室的研究成果對弱視與相關的視覺系統可塑性進行述評。
1視覺發育關鍵期與弱視
視覺發育關鍵期這一概念的提出最早可以追溯到20世紀60年代。早期臨床研究發現，先天性白內障患兒手術摘除白內障後，仍存在永久性的視覺損傷。這提示，視覺功能的發育可能存在一個關鍵性的階段（即“視覺發育關鍵期”），錯過這一階段後視覺功能將無法發育至正常水平。受此現象的啟發，Hubel和Wiesel發現貓發育早期的單眼剝奪會導致視皮層V1區的功能性質發生終生的變化，從而為視覺發育關鍵期的研究建立了一個經典的動物模型[4-6]。簡單來講，視覺神經環路在發育關鍵期內具有高度可塑性，神經元間的突觸連接能在外界因素（如視覺經驗）的影響下產生顯著的變化。不同的視覺功能和不同的腦區涉及不同的神經環路，因而關鍵期也不相同。以小鼠為例，小鼠出生後眼睛睜開之前視網膜的功能發育已基本完成，形成了視網膜拓撲圖；而視皮層內與拓撲結構分析相關的方位選擇性神經元和響應對側眼刺激的神經元則在睜眼後出現，在隨後的幾天對視覺刺激響應更活躍，方向選擇性以及同側眼輸入的響應也越來越好。同時，視皮層的眼優勢發育關鍵期也要遠遠晚於外側膝狀體和視網膜[7]。
關鍵期內的異常視覺經驗（如屈光參差、斜視、高度屈光不正以及形覺剝奪等）會導致視皮層的異常發育，從而引起弱視。弱視是一種與近視完全不同的眼科疾病，其危害性遠大於近視。合適的光學矯正可將近視患者的視力提升至正常水平，而這對弱視幾乎無效。此外，弱視患者雙眼協作的能力嚴重受損，常導致立體視等雙眼視功能的異常。流行病學調查結果顯示，弱視患病率為3%～5%不等，患病率的波動與不同調查中研究人群的特點、視力標准和測量方法等相關。弱視的主要類型有屈光參差及屈光不正性弱視（占85%~90%）、斜視性弱視（約占10%）、形覺剝奪性弱視（約占2%）。我們主要討論屈光參差性弱視。
弱視引起的認知功能損害的表現形式及其損害的機制迄今都未完全闡明[1]。臨床上傳統的弱視治療方法是遮蓋法，即遮蓋住患者的相對健眼，迫使患者在生活中使用弱視眼，在此基礎上逐步提升弱視眼的視力等視覺功能。本質上，遮蓋療法是通過對相對健眼的遮蓋來減緩或消除相對健眼對弱視眼的抑制作用，同時增加弱視眼接受的視覺刺激量，進而逐步促進弱視眼視功能的恢復。遮蓋療法高度依賴視覺發育關鍵期內視皮層的可塑性，年齡越小，可塑性越強，治療效果也越好；但其對已超過視覺發育關鍵期的大齡兒童和成人弱視患者幾乎不再有明顯的治療效果。
2知覺學習提高大齡兒童和成人弱視患者視覺功能及其機制
視知覺學習（visualperceptuallearning，VPL）指由特定視知覺任務的訓練所引起的視覺系統對外界信息感知能力顯著提高的現象[8]。視知覺學習和我們的生活息息相關。例如，放射科醫生可以很容易地在X射線影像中找到癌症的表征，而大多數未經訓練的觀察者則無法完成這個任務。視知覺學習可以顯著提高人類以及諸多高等動物的視知覺功能，並且可以顯著改善弱視等視覺系統功能受損患者的視覺功能。
我們采用高空間頻率的正弦光柵刺激和階梯法的訓練模式，在大齡兒童和成人弱視患者中開展對比度知覺學習訓練。訓練後發現，弱視患者弱視眼的對比敏感度（contrastsensitivityfunction，CSF）和視力都獲得了顯著的提高，並且訓練效果可傳遞到其他空間頻率或非訓練眼[2]。對8名弱視患者的跟蹤研究表明，經過上述視知覺學習改善的視力幾乎可以完整保持至少1年[2]。我們還發現，在弱視患者中開展立體視功能知覺學習訓練可顯著改善這些患者受損的立體視銳度，訓練效果可維持至少5個月[9]。這些研究結果表明，視知覺學習可能是弱視治療（尤其是大齡兒童和成人弱視治療）的新方法。在另外的研究中，我們發現弱視患者視知覺學習效果的傳遞性遠大於正常人。譬如，在對比度知覺學習的研究中，弱視患者空間調制曲線的帶寬遠大於正常對照組。這意味著與正常視覺系統相比，弱視視覺系統擁有更高的可塑性和更大的傳遞性。這一發現為應用視知覺學習的方法恢復弱視患者受損的視覺認知功能提供了理論和實驗依據[10]。
視知覺學習改善大齡兒童和成人弱視患者視覺功能的機制究竟是什麼？這一問題目前尚沒有定論。有觀點認為，注視時的眼動、適應和弱視眼的學習效應均可能影響視知覺學習過程中對視功能水平改善幅度的評估精確度[11]。譬如，許多弱視患者存在注視不准確或不穩定的現象[12]，因此，被試者訓練後弱視眼視功能水平的改變可能是由注視准確性和穩定性方面的改變導致的。然而，這些因素並不能完全解釋視知覺學習後弱視眼視功能的提高現象。譬如，有研究發現，即使遠快於注視眼動的視網膜圖像運動（約少於4°/s）對游標銳度和對比敏感度的影響也是非常小的[13]。並且，注視更穩定、更准確或者調制改善等這些因素對被試者視覺任務成績的提高是廣譜性的，應當表現為所有方位和所有空間頻率上的普遍性提高，而非知覺學習後表現出的任務特異性的提高[14]。因此，一些廣義的認知改變很難完全解釋知覺學習效果。
我們認為在大齡兒童和成人弱視患者的知覺學習研究中，至少有相當一部分訓練成績的提高是與訓練相關的。推測起來，這部分提高應當是大齡兒童和成人弱視患者視覺系統可塑性依然存在的真實反映。這一觀點與“視覺系統的可塑性在發育關鍵期後完全消失”的傳統觀點是沖突的，但它也得到了目前部分研究的支持。腦功能成像結合知覺學習的研究發現，知覺學習會導致正常成年人視覺系統中腦區功能的重塑[15]。該研究揭示了成人大腦皮層的深度可塑性——即便在被認為功能分區相對固化的視覺系統內，後天知覺訓練也可顯著改變既往的腦區功能。
3成年視覺系統中的知覺學習和可塑性機制
為進行視知覺學習的神經生理學機制研究，科學家們建立了猕猴、貓和大鼠等多種動物的視知覺學習模型。
猕猴進行光柵方向辨別任務訓練時，其辨別阈值可在訓練後得到顯著提高。與行為學訓練同時進行的在體電生理學研究發現，猕猴V1區神經元反應諧調曲線伴有特異性改變[16]。另一些研究未在猕猴的V1或V2區發現類似變化，但卻在V4區觀察到了神經元反應諧調曲線的顯著改變[17-19]。進行偽裝的視覺輪廓辨別任務訓練時，猕猴V1區神經元對輪廓元件的反應逐漸增強，同時對輪廓之外的背景反應逐漸減弱。進一步的比較分析發現，V1區神經元反應的變化與猕猴的行為學結果高度匹配。這一研究結果提示，視知覺學習可能改變了V1區神經元的整體編碼狀況[20]。在運動方向辨別任務的訓練中，研究者們發現猕猴視皮層內發生改變的神經元主要位於決策相關的LIP區[21]。貓是另一種常用的視覺動物模型。在早期的工作中，我們訓練貓完成光柵對比度辨別任務，訓練一段時間後對其進行急性電生理學研究。
研究表明，訓練貓V1區神經元對訓練刺激的對比敏感度顯著增加，並且與行為學檢測獲得的對比敏感度的增加幅度高度相關[3]。在最近的一份研究工作中，我們發現完成空間方位對比度知覺學習後，正常成年貓V1區神經元響應特性也會發生顯著的改變[22]。嚙齒類動物也建立了視知覺學習模型。小鼠經過空間頻率阈值附近的辨別任務訓練後視力和對比敏感度顯著增強。這種知覺訓練能夠部分修復成年弱視小鼠的視力損傷，並具有知覺學習的特異性和傳遞性。內源光學成像研究表明，小鼠訓練後V1區神經元的截止空間頻率顯著增高，並與其行為學測量結果有顯著的相關關系。
總的來說，視知覺學習的神經生理學機制研究表明，低級、中間或者高級視皮層均可能參與了視知覺學習，而V1區在視知覺學習中具有尤為重要的作用[23]。
目前，我們對知覺學習的分子機制知之甚少。有研究發現大鼠知覺學習辨別能力的提高可以通過V1區的突觸效能的長時程增強（long-termpotentiation，LTP）來解釋[24]。我們近期的實驗結果表明，訓練後大鼠NR2A的水平顯著降低。結合NR2A在調控LTP中的功能，或許可以為視知覺訓練在分子層次上的機制的研究開辟突破口（待發表）。在成年個體恢復出類似幼年的高可塑性，無疑將有助於成年弱視的治療。目前的研究成果主要在嚙齒類動物上獲得，人們發現關鍵期後可塑性消退的主要機制包括結構性因素（如Nogo）[23]和功能性因素（如GABA抑制）。采用多種手段例如節食、暗飼養、腦內注射GABA？琢受體拮抗劑都可使成年小鼠恢復可塑性[23]。我們也發現使用藥物蘇糖酸鎂增加腦內鎂離子也可恢復成年小鼠的可塑性並促進弱視動物視力的恢復[23]。轉基因和光遺傳學技術在嚙齒類動物模型中的應用將有望進一步促進視知覺學習分子信號機制的探索。
4結論
弱視與大腦視皮層內神經元間的錯誤連接相關，因此其治療依賴於以可塑性為基礎的經驗性自我修復。視知覺學習可顯著改善弱視患者尤其是大齡兒童和成年弱視患者的視覺功能，相關研究表明這可能與弱視視覺系統中更高的可塑性相關。視知覺學習訓練結合藥物干預恢復等方法可以作為改善大齡兒童和成人弱視患者視覺功能的潛在途徑，相關原理和方法亦可用於兒童弱視的輔助治療。